Will Ferrell interpreta a un ex-científico, el Dr. Rick Marshall, un hombre desarmado, con pocos recursos y de cuestionable inteligencia, que debe sobrevivir en un universo alternativo lleno de dinosaurios y seres fantásticos en busca de presas. Marshall ha sido aspirado por un vórtice espacio-temporal a un mundo de vistas espectaculares conocido como "El mundo de los perdidos", donde reina la comedia y peligros indescriptibles.

Le acompañan en la aventura su asistente Holly, una mujer inteligente dedicada a la investigación, y Will, un cazador de recuerdos algo bruto y paleto. Perseguidos por un T. Rex y por unos reptiles humanoides lentísimos llamados Sleestak, los tres seres humanos, Marshall, Will y Holly, no tienen más remedio que fiarse de su único aliado, un primate llamado Chaka para intentar salir de la dimensión híbrida en la que se han metido. Si regresan de la involuntaria expedición, se convertirán en héroes. Si se quedan atrapados, serán unos refugiados permanentes en El mundo de los perdidos.