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Vinculan variaciones de cromosoma 9 con el riesgo de sufrir esclerosis lateral amiotrófica

31/08/2010 17:06 0 Comentarios Lectura: ( palabras)

Determinadas variaciones genéticas en el cromosoma 9 podrían desempeñar un papel en el desarrollo de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y en la demencia frontotemporal, según dos estudios diferentes que se publican en la edición 'on line' de 'The Lancet Neurology', junto con evidencias de que una región de este cromosoma está vinculada a un mayor riesgo de ELA en múltiples poblaciones.

Entre el 5 y el 10 por ciento de los casos de ELA (también conocida como Enfermedad de Lou Gehrig') son hereditarias. Hasta ahora, unos cuantos genes han sido vinculados a la ELA, pero éstos explican sólo un pequeño número de casos familiares. La causa de los casos esporádicos de ELA más comunes sigue siendo desconocida.

Varios estudios recientes de asociación del genoma completo (GWAS, por sus siglas en inglés) han identificado un conjunto de genes susceptibles, pero la replicación de estas asociaciones no ha tenido éxito en estudios independientes. En 2006, el vínculo entre los casos hereditarios de ELA y el cromosoma 9 fue identificado, por primera vez, en familias de Escandinavia. Sin embargo, posteriores investigaciones no revelaron a ninguna variante genética culpable de la aparición de la enfermedad.

En el primer estudio, el investigador de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos Bryan Traynor y varios científicos internacionales realizaron un GWAS para identificar factores de riesgo genéticos para la ELA en la población de Finlandia.

En concreto, analizaron 318.167 variaciones del ADN conocidas como polimorfismos de un solo nucleótido o SNP en el genoma de 405 pacientes con ELA (93 casos familiares y 312 esporádicos) y en 497 pacientes de control.

Descubrieron dos variaciones genéticas que contribuyen a aumentar el riesgo de ELA. Una fue identificada en el gen SOD1, previamente asociado con el riesgo de ELA --en el cromosoma 21q (rs13048019)-- y otra en el cromosoma 9p (rs3849942). Una u otra de estas variaciones fue localizada en más del 70 por ciento de los pacientes con un historial familiar de ELA, lo que explica una proporción importante de casos de ELA familiar en Finlandia.

Además, los autores definieron un grupo de 42 SNPs en el cromosoma 9p (compartido por el 44 por ciento de los pacientes con ELA familiar y por el 19 por ciento de los casos de ELA esporádicos) que fue vinculado a un significativo incremento del riesgo de ELA entre la población finlandesa. El haplotipo compartido sugiere también un posible 'efecto fundador' para el cromosoma 9p localizado en Finlandia.

Los autores concluyen diciendo que el cromosoma 9p21 es "la mayor causa de ELA familiar entre la población finlandesa".

Por otra parte, un segundo estudio, realizado por el equipo internacional dirigido por el investigador del King's College de Londres (Reino Unido) Ammar Al-Chalabi, encontró también asociación entre el cromosoma 9 y la ELA.

Estos autores realizaron un GWAS de dos etapas para probar e identificar variaciones genéticas responsables del aumento de riesgo de sufrir ELA. Comenzaron examinando muestras de ADN de 599 pacientes con ELA esporádico y de 4.144 pacientes de control procedentes de Reino Unido.

Después analizaron los SNPs para comprobar si existían asociaciones genéticas de riesgo para la ELA. Dos marcadores genéticos específicos (el rs3849942 y el rs2814707) demostraron una asociación con la ELA, ambos localizados en el cromosoma 9p.

Para buscar nuevas señales genéticas, que de otra forma sería difícil detectar, los investigadores realizaron también un análisis adicional (el mayor GWAS de ELA que se ha realizado hasta la fecha), combinando las muestras de Reino Unido con muestras adicionales de 4.312 pacientes con ELA y 8.425 muestras de control procedentes de otros siete países.

El cromosoma 9p21.2 fue el único 'locus' identificado como significativamente asociado a esta enfermedad. Este 'locus' había sido previamente vinculado con la demencia frontotemporal. Ninguno de los SNPs de los genes ITPR2, FGGY, DPP6 y UNC13A que previamente se asociaron con la ELA alcanzaron relevancia. Los autores dijeron que la falta de replicación de los SNPs previamente asociados sugiere que estos podrían haber sido falsos positivos o resultados limitados a una población específica.

Según estos autores, con este estudio se han hallado "fuertes evidencias de la existencia de un asociación genética entre dos SNPs en el cromosoma 9 con los casos de ELA esporádicos, en linea con los descubrimientos realizados en anteriores GWAS independientes de ELA".

En un comentario, Guy Rouleau y sus colaboradores, de la Universidad de Montreal (Canadá), dijeron que, "aunque los resultados presentados debían ser interpretados con precaución, ambos estudios sugieren que una variante en el cromosoma 9p21 podría jugar un papel importante en la ELA y posiblemente, en la demencia frontotemporal".

"Sin embargo --puntualizan--, los pacientes con cromosoma familiar 9p-vinculado a la ELA y a la demencia frontotemporal no comparten un haplotipo común, por lo que es probable que variaciones múltiples, y por ello múltiples fundadores, podrían estar implicados".


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